口袋妖怪火红的二周目模式开启需要满足特定条件并完成一系列流程。通关一周目后，读取存档即可自动进入二周目，初始地点为自家门前。大木博士会主动出现并询问图鉴收集情况，若已捕获60种以上宝可梦，图鉴将升级至全国图鉴模式。这是开启后续七岛剧情的关键前提，未达条件需先补全图鉴数量。
完成图鉴升级后，需前往枯叶市乘船前往一之岛。在岛屿的网络中心与NPC对话，得知修复通信机器需要红宝石。随后前往灯火山右侧洞穴，击败两名火箭队成员并获取红宝石情报。将红宝石交还给网络中心NPC后，可获得彩虹通行证，解锁七岛之间的航行权限。此阶段需注意灯火山顶层可捕捉火焰鸟，建议提前准备高级球或大师球。
获得通行证后需前往四之岛，在科拿家右侧冰洞取得HM07攀瀑技能。随后在五之岛火箭队仓库通过密码进入，击败守卫夺回蓝宝石。六之岛的标记森林需使用居合斩开门，按特定顺序探索洞穴获取关键道具。七之岛的训练师塔和遗迹区域包含高等级对战与隐藏剧情，建议队伍等级达到65级以上再挑战。
最终阶段需返回一之岛完成机器修复，开启与宝石版游戏的通信功能。可捕捉三神鸟：闪电鸟位于无人发电厂深处，急冻鸟在双子岛底层，火焰鸟仍栖息于灯火山。超梦则出现在华蓝洞窟最深处，等级高达70级。二周目完整流程约需15-20小时，包含34个新增训练师对战与9个隐藏道具收集点。
全国图鉴升级后，宝可梦分布范围扩展至386种，包括丰缘地区御三家。通过通信交换可获取叶绿版独占宝可梦，完成全图鉴需联动其他版本。二周目剧情延续了火箭队残余势力的支线，补充了主世界观设定。游戏难度显著提升，四天王队伍等级提升至63-72级，建议携带多种属性克制的宝可梦应对。
该模式新增的七岛地图面积约占原关都地区的40%，包含12个可探索洞穴与5个特殊地形区域。通关后存档图标变为金色，解锁无限船票与全地图传送功能。二周目不会重置一周目收集的徽章与关键道具，但部分NPC对话与事件会重新触发。
